$SLS SELLAS Life Sciences: la malattia, i farmaci in uso oggi e che cosa sta davvero misurando REGAL

01Che cos’e’ davvero la leucemia mieloide acuta

La leucemia mieloide acuta e’ un tumore delle cellule che fabbricano il sangue dentro il midollo osseo. In un midollo sano le cellule immature, chiamate mieloblasti, maturano e diventano globuli rossi che trasportano ossigeno, piastrine che fermano le emorragie e globuli bianchi che combattono le infezioni. Nella leucemia mieloide acuta quella maturazione si blocca. I blasti continuano a moltiplicarsi ma non finiscono mai di crescere, riempiono il midollo e al paziente restano sempre meno cellule mature. E’ per questo che la malattia si presenta con anemia, lividi, emorragie e infezioni invece che con una massa da operare.

I numeri delimitano tutto quello che viene dopo. Il programma SEER del National Cancer Institute stima per gli Stati Uniti, nel 2026, 22.720 nuovi casi e 11.500 decessi. La sopravvivenza relativa a cinque anni e’ del 33,4 per cento per i casi diagnosticati fra il 2016 e il 2022. L’eta’ mediana alla diagnosi e’ 70 anni, e circa sei pazienti su dieci ne hanno almeno 65 quando la malattia viene scoperta. Quest’ultimo dato pesa piu’ di quanto sembri: e’ la ragione per cui a una quota molto ampia di malati non si possono proporre le terapie piu’ aggressive, ed e’ la ragione per cui un farmaco somministrabile in modo leggero, a un anziano in remissione, vale commercialmente piu’ di quanto la dimensione della popolazione suggerirebbe.

La sopravvivenza e’ migliorata, ma lentamente e partendo da molto in basso. La stessa serie SEER mostra la sopravvivenza relativa a cinque anni salire dal 5,4 per cento del 1975 al 33,2 per cento del 2018. Quarant’anni di ricerca hanno spostato un paziente su tre dal morire entro cinque anni all’essere vivo a cinque anni. Su questo sfondo un farmaco che aggiunge mesi, e non anni, non e’ una delusione: e’ la misura normale del progresso in questa malattia.

02Remissione, CR1, CR2: le parole che decidono tutto

Tre parole decidono il senso di tutto il resto, e vanno fissate con precisione, perche’ le aziende e i comunicati stampa le usano in modo elastico e la differenza fra l’una e l’altra e’ la differenza fra un mercato grande e uno piccolo.

Remissione completa, o CR. Dopo la chemioterapia di induzione i medici controllano il midollo. Remissione completa significa meno del 5 per cento di blasti nel midollo osseo, nessun segno di malattia altrove, e recupero dei valori del sangue periferico: per convenzione piastrine sopra 100.000 per microlitro e neutrofili sopra 1.000. Non e’ una definizione di marketing: e’ scritta nelle etichette approvate dalla FDA dei farmaci per questa malattia. Remissione non vuol dire guarigione. Vuol dire che la malattia e’ scesa sotto la soglia alla quale un microscopio riesce a trovarla.

CRp, cioe’ remissione completa senza recupero delle piastrine. Stessa scomparsa dei blasti, ma le piastrine non sono tornate alla normalita’. Il protocollo dello studio REGAL fissa la sua asticella a piastrine sopra 20.000 per microlitro con neutrofili sopra 1.000, assenza di corpi di Auer, nessun blasto in circolo e nessuna malattia fuori dal midollo. Un paziente in CRp ha respinto la leucemia ma non ha ricostruito del tutto il midollo.

CR1 e CR2. Non sono categorie diverse, sono numeri d’ordine. CR1 e’ la remissione ottenuta con la terapia di prima linea. Se la malattia torna e un secondo ciclo, piu’ duro, la ricaccia indietro, quella e’ la CR2, una seconda remissione dopo una recidiva. La distinzione e’ il cuore di tutta la vicenda, perche’ ogni farmaco di mantenimento approvato in questa malattia e’ approvato in CR1, e lo studio che decidera’ il futuro prossimo di SELLAS Life Sciences si svolge in CR2.

Clinicamente la differenza conta perche’ la recidiva cambia la malattia. Una leucemia che e’ gia’ sopravvissuta a un ciclo completo di chemioterapia e’ stata selezionata per essere resistente. La seconda remissione dura in media meno della prima ed e’ piu’ difficile da tenere, e il paziente che la raggiunge ha uno o due anni in piu’, molte piu’ terapie alle spalle e spesso condizioni fisiche peggiori di quando era entrato in ospedale la prima volta.

03Che cosa succede quando la leucemia torna

La recidiva e’ la regola, non l’eccezione. In un’analisi aggregata di 3.012 pazienti arruolati in nove studi del gruppo cooperativo ECOG-ACRIN fra il 1984 e il 2008, 1.779 pazienti, cioe’ il 59,1 per cento, hanno raggiunto una prima remissione completa. Di questi, il 58,9 per cento ha avuto una recidiva. Circa sei pazienti su dieci che ricevono la buona notizia ricevono poi anche quella cattiva.

Quello che segue la recidiva e’ il numero piu’ duro di tutta questa storia. Nella stessa analisi, la sopravvivenza mediana calcolata dal momento della recidiva e’ di 0,5 anni, e la sopravvivenza a cinque anni e’ del 10 per cento, con un follow-up mediano vicino ai dieci anni. Gli autori non hanno trovato miglioramenti passando dalle coorti piu’ vecchie a quelle piu’ recenti. Una serie europea separata, 667 pazienti giovani in prima recidiva dei gruppi HOVON e SAKK, distingue per classe di rischio: sopravvivenza a cinque anni dopo la prima recidiva del 46 per cento nel gruppo favorevole, del 18 per cento nell’intermedio e del 4 per cento nel gruppo sfavorevole.

Questi due studi spiegano perche’ la seconda remissione e’ un posto tanto strano quanto precario. Il paziente in CR2 ha fatto qualcosa di non comune: e’ andato incontro a recidiva, come capita alla maggioranza, e poi ha risposto di nuovo alla terapia di salvataggio, cosa che a molti non riesce. In quel momento non ha malattia rilevabile. E sta seduto sopra una malattia che ha gia’ dimostrato due volte di saper tornare.

04Il trapianto: l’unica opzione curativa, e chi non ci arriva

In questa leucemia esiste un trattamento davvero capace di guarire una parte dei pazienti, e non e’ un farmaco. Il trapianto allogenico di cellule staminali sostituisce il midollo malato con cellule che fabbricano sangue prelevate da un donatore sano. L’effetto terapeutico e’ solo in parte la chemioterapia ad alte dosi che prepara il terreno: la parte piu’ importante e’ immunologica. Il sistema immunitario trapiantato riconosce come estranee le cellule leucemiche sopravvissute e le attacca, un effetto che gli ematologi chiamano graft-versus-leukemia, trapianto contro leucemia.

Il trapianto in seconda remissione funziona, nel senso che produce lungosopravviventi. Un’analisi di registro su 4.682 pazienti trapiantati riporta una sopravvivenza a cinque anni del 39 per cento per chi e’ stato trapiantato in CR2, contro il 18 per cento di chi e’ stato trapiantato in prima recidiva e il 21 per cento di chi lo e’ stato dopo un fallimento dell’induzione. Nella leucemia mieloide acuta nient’altro offre un numero simile a un paziente che ha gia’ avuto una recidiva.

Il problema e’ l’accesso. Il trapianto e’ una delle procedure fisicamente piu’ dure di tutta la medicina. Richiede un donatore compatibile, organi in grado di reggere il regime di condizionamento, e un paziente capace di sopportare mesi di immunosoppressione, rischio infettivo e malattia del trapianto contro l’ospite. In una casistica di 1.073 pazienti di 60 anni o piu’ diagnosticati al MD Anderson fra il 2012 e il 2021, il 18 per cento ha ricevuto un trapianto: il 37 per cento fra chi era stato trattato con chemioterapia intensiva, il 22 per cento fra chi aveva ricevuto terapia a bassa intensita’ con venetoclax e il 10 per cento fra chi aveva ricevuto la sola terapia a bassa intensita’. Il MD Anderson e’ uno dei maggiori centri trapiantologici del mondo, quindi quella percentuale e’ piu’ vicina a un tetto che a una media.

L’eta’ mediana alla diagnosi, come si e’ visto, e’ 70 anni. Messi insieme, i due fatti disegnano il problema. Il trattamento piu’ efficace per la leucemia mieloide acuta in seconda remissione non e’ disponibile per la maggioranza delle persone che arrivano in seconda remissione. Il protocollo REGAL elenca tre motivi per cui un paziente puo’ non essere candidabile, nell’ordine seguente: condizioni mediche concomitanti, scelta del paziente stesso, oppure assenza di un donatore disponibile.

Quella popolazione, in remissione e senza alternative, e’ l’intera premessa commerciale di galinpepimut-S.

05I farmaci che un paziente riceve oggi

La terapia della leucemia mieloide acuta e’ cambiata piu’ negli ultimi dieci anni che nei trent’anni precedenti. Quelli che seguono sono i prodotti che un paziente puo’ ricevere davvero oggi, ciascuno con la data di approvazione FDA e la popolazione coperta dalla sua etichetta. Le indicazioni approvate dicono quasi tutte di nuova diagnosi oppure recidivata o refrattaria. Sono i due estremi della malattia. Il mezzo, cioe’ il paziente in remissione che non ha nulla di visibile da trattare, e’ il punto in cui il linguaggio delle etichette si esaurisce.

La chemioterapia intensiva resta l’ossatura per chi e’ abbastanza in forma da reggerla: sette giorni di citarabina e tre di un’antraciclina, lo schema universalmente chiamato “7+3”, in uso dagli anni Settanta. Serve a indurre la remissione, non a mantenerla.

Venclexta (venetoclax), di AbbVie e Genentech, ha cambiato la pratica di prima linea per i pazienti anziani e fragili. Blocca BCL-2, una proteina con cui le cellule leucemiche evitano la morte programmata. Approvato in via accelerata nel novembre 2018 e in via ordinaria nell’ottobre 2020, per questa leucemia la sua etichetta copre i pazienti di nuova diagnosi dai 75 anni in su, o piu’ giovani ma con condizioni che escludono la chemioterapia intensiva, in combinazione con azacitidina, decitabina o citarabina a basse dosi. Nello studio VIALE-A, venetoclax piu’ azacitidina ha dato una sopravvivenza mediana di 14,7 mesi contro 9,6 della sola azacitidina, con un hazard ratio di 0,66. In VIALE-C, con la citarabina a basse dosi, la differenza e’ stata di 7,2 mesi contro 4,1 e non ha raggiunto la significativita’ statistica.

Vyxeos (CPX-351), di Jazz Pharmaceuticals, e’ una formulazione liposomiale di daunorubicina e citarabina in rapporto fisso, approvata nell’agosto 2017 per le forme di nuova diagnosi legate a terapie precedenti o con alterazioni mielodisplasiche. Sopravvivenza mediana 9,6 mesi contro 5,9.

Mylotarg (gemtuzumab ozogamicin), di Pfizer, e’ un anticorpo coniugato diretto contro CD33, con una storia insolita: approvato nel 2000, ritirato nel 2010 dopo il fallimento di uno studio di conferma, poi riapprovato nel settembre 2017 a dosaggio frazionato piu’ basso, sia nelle forme di nuova diagnosi sia in quelle recidivate o refrattarie con CD33 positivo.

Gli inibitori di FLT3 servono a circa un terzo dei pazienti, quelli la cui leucemia porta una mutazione del gene FLT3. Rydapt (midostaurina), Novartis, aprile 2017, si somministra con induzione e consolidamento nelle forme di nuova diagnosi. Xospata (gilteritinib), Astellas, novembre 2018, tratta le forme recidivate o refrattarie con mutazione FLT3, con sopravvivenza mediana di 9,3 mesi contro 5,6 della chemioterapia di salvataggio. Vanflyta (quizartinib), Daiichi Sankyo, luglio 2023, e’ approvato nelle forme di nuova diagnosi FLT3-ITD positive con induzione, consolidamento e come mantenimento in monoterapia dopo il consolidamento: e’ l’unico altro prodotto approvato che porti quella parola in etichetta.

Gli inibitori di IDH agiscono su un’altra mutazione. Tibsovo (ivosidenib), Servier, luglio 2018, per IDH1. Idhifa (enasidenib), Bristol Myers Squibb, agosto 2017, per IDH2 nelle forme recidivate o refrattarie. Rezlidhia (olutasidenib), Rigel, dicembre 2022, per le forme recidivate o refrattarie con mutazione IDH1.

Gli inibitori della menina sono la classe piu’ recente, diretta contro le leucemie guidate da riarrangiamenti di KMT2A o da mutazioni di NPM1. Revuforj (revumenib), di Syndax, e’ stato approvato nel novembre 2024 per le leucemie acute recidivate o refrattarie con traslocazione di KMT2A, con estensione dell’etichetta alle forme NPM1 mutate nell’ottobre 2025. Komzifti (ziftomenib), di Kura Oncology, e’ stato approvato nel novembre 2025 per le forme recidivate o refrattarie con mutazione di NPM1. Entrambi sono stati approvati su tassi di risposta completa poco sopra il 20 per cento in pazienti senza alternative soddisfacenti: 21,2 per cento per revumenib nelle forme con traslocazione di KMT2A e 23,1 per cento nella coorte NPM1, 21,4 per cento per ziftomenib.

Sotto tutto questo stanno gli agenti ipometilanti, azacitidina, venduta come Vidaza, e decitabina. Nessuno dei due, pero’, e’ approvato dalla FDA per la leucemia mieloide acuta come singolo agente. L’etichetta di Vidaza, immutata nella sostanza dall’approvazione del 2004, copre le sindromi mielodisplastiche. Il Dacogen di marca risulta non piu’ commercializzato, e la decitabina generica porta un’indicazione limitata alle sindromi mielodisplastiche. Entrambi si usano continuamente in questa leucemia, ed entrambi, quando si usano cosi’, si usano fuori indicazione.

06Il mantenimento, e il vuoto che nessuno riempie

Il mantenimento e’ l’idea di curare un paziente che apparentemente non ha piu’ niente. La leucemia sta sotto la soglia di rilevabilita’, la persona si sente ragionevolmente bene, e il medico somministra comunque un farmaco, in modo leggero e per lungo tempo, per colpire quello che e’ rimasto prima che riesca a ricostruirsi. Il concetto e’ antico nelle leucemie pediatriche ed ha accumulato per decenni studi falliti nella leucemia mieloide acuta dell’adulto: il mantenimento con chemioterapia allungava il tempo alla recidiva senza allungare la vita.

Una volta e’ andata diversamente. Nello studio QUAZAR AML-001, 472 pazienti in prima remissione dopo induzione intensiva, che non sarebbero andati al trapianto, sono stati randomizzati ad azacitidina orale o a placebo. La sopravvivenza mediana e’ stata di 24,7 mesi contro 14,8, con hazard ratio di 0,69 e valore p di 0,0009. Su quel risultato la FDA ha approvato Onureg, di Bristol Myers Squibb, il 1 settembre 2020.

Onureg e’ il precedente che conta, e il testo esatto della sua indicazione e’ il punto in cui vive tutto il ragionamento. L’etichetta copre il “trattamento continuativo di pazienti adulti con leucemia mieloide acuta che hanno raggiunto una prima remissione completa, o una remissione completa con recupero incompleto dei valori ematologici, dopo chemioterapia di induzione intensiva e che non sono in grado di completare la terapia curativa intensiva”. Ogni frase e’ un confine. Prima remissione, non seconda. Dopo induzione intensiva, il che esclude la quota crescente di anziani che non l’ha mai ricevuta. Non in grado di completare la terapia curativa, che e’ il modo in cui l’etichetta dice “non andra’ al trapianto”.

Un solo altro prodotto approvato porta la parola mantenimento. Vanflyta (quizartinib) e’ approvato come mantenimento in monoterapia dopo il consolidamento, ma soltanto nelle forme di nuova diagnosi FLT3-ITD positive: quindi in prima remissione, in un sottogruppo definito su base molecolare, e con una limitazione esplicita contro l’uso come mantenimento dopo il trapianto.

La mappa del mantenimento approvato ha percio’ esattamente due voci, ed entrambe stanno in prima remissione. Una rassegna del 2024 sul British Journal of Haematology lo dice senza giri di parole: l’azacitidina orale e’ l’unica terapia non mirata approvata sia dalla FDA sia dall’EMA per il mantenimento nei pazienti non candidabili al trapianto e in remissione dopo chemioterapia di induzione. Una rassegna del 2023 su Haematologica e’ anche piu’ netta sul campo nel suo insieme: i miglioramenti di sopravvivenza attribuiti agli agenti di mantenimento “non sono stati dimostrati in modo coerente negli studi clinici”.

Non esiste, in nessun Paese, un farmaco approvato per il mantenimento in seconda remissione. Un paziente che ha una recidiva, risponde al salvataggio, arriva in CR2 e non puo’ essere trapiantato si trova dentro un buco del percorso terapeutico. Quello che riceve lo decide il giudizio del suo medico e non un’etichetta: osservazione, un ipometilante fuori indicazione, venetoclax, citarabina a basse dosi, oppure terapia di supporto. L’assenza di uno standard non e’ una dimenticanza: riflette il fatto che nessuno ha mai portato a termine con successo uno studio randomizzato in quella popolazione.

Qualcuno ha provato a riempirlo. Uno studio di fase 2 del MD Anderson, pubblicato su Cancer nel 2021, ha testato la lenalidomide come mantenimento in pazienti ad alto rischio che avevano raggiunto una prima o seconda remissione e non erano candidabili a un trapianto immediato, cioe’ la stessa situazione clinica di cui si occupa REGAL. Sono stati arruolati ventotto pazienti: la sopravvivenza globale a due anni e’ stata del 63 per cento e quella libera da recidiva del 50, con una durata mediana della remissione di 18,7 mesi. Gli autori hanno concluso che l’approccio era sicuro e praticabile.

Quello studio va tenuto accanto ai dati pilota di SELLAS, perche’ i due hanno la stessa forma: piccoli, a braccio singolo, in un solo centro, incoraggianti. Nessuno dei due puo’ dimostrare che un farmaco allunga la vita, ed e’ la ragione per cui uno studio randomizzato di fase 3 con endpoint di sopravvivenza globale e’ l’unica cosa che chiude la questione, ed e’ anche la ragione per cui a nessuno dei due e’ seguita un’approvazione.

E’ il buco che SELLAS Life Sciences prova a riempire da quando, nel 2014, ha ottenuto la licenza sulla tecnologia.

07Dove si inserisce SELLAS: galinpepimut-S e il bersaglio WT1

SELLAS Life Sciences Group si definisce nei propri documenti una societa’ biofarmaceutica in fase clinica avanzata. Ha sede a New York, due asset clinici, nessun prodotto approvato e nessun ricavo. Il suo candidato principale, galinpepimut-S, abbreviato GPS, e’ un vaccino terapeutico contro il cancro, e capire che cosa significa e che cosa non significa quell’espressione e’ indispensabile per leggere bene la vicenda.

Un vaccino preventivo insegna a un sistema immunitario a riconoscere un agente infettivo che non ha mai incontrato. Un vaccino terapeutico antitumorale fa qualcosa di piu’ difficile: prende un paziente il cui sistema immunitario ha gia’ fallito nel controllare un tumore, e prova a puntare quello stesso sistema immunitario contro un bersaglio che ha finora ignorato. Non e’ chemioterapia, non uccide direttamente le cellule. E’ un’istruzione, e che l’istruzione venga eseguita dipende dal sistema immunitario del paziente.

Il bersaglio e’ WT1, la proteina Wilms tumor 1. WT1 e’ fortemente iperespressa nei blasti leucemici e quasi assente nelle cellule sane che fabbricano il sangue: e’ questo a renderla interessante, perche’ una risposta immunitaria diretta contro WT1 dovrebbe colpire la leucemia e risparmiare il midollo. Nel 2009 un progetto pilota del National Cancer Institute ha riunito un gruppo di esperti per ordinare 75 antigeni tumorali secondo la loro idoneita’ come bersagli di immunoterapia, pesando funzione terapeutica, immunogenicita’, ruolo nell’oncogenesi, specificita’ e livello di espressione. WT1 si e’ classificata prima, con un punteggio aggregato di 0,81. SELLAS cita continuamente quella classifica, ed e’ un fatto reale. E’ altrettanto reale quello che hanno scritto gli autori: nessuno dei 75 antigeni possedeva tutte le caratteristiche del bersaglio ideale. Un primo posto in quella graduatoria dice qualcosa sulla promessa relativa, non sull’efficacia dimostrata.

GPS in se’ e’ una miscela di quattro peptidi derivati da WT1. Due dei quattro sono modificati di proposito in un singolo amminoacido, cosi’ che il sistema immunitario li legga come estranei anziche’ come propri: serve a rompere la tolleranza che un organismo ha normalmente verso le proprie proteine. I peptidi sono stati disegnati da ricercatori del Memorial Sloan Kettering, e SELLAS ne ha ottenuto la licenza nel settembre 2014, con obblighi di milestone fino a 17,4 milioni di dollari per ciascun prodotto oggetto di licenza e una royalty a una cifra, fascia media.

La somministrazione non ha nulla di spettacolare, e per questa popolazione e’ proprio quello il punto. GPS si inietta sotto la pelle in emulsione con l’adiuvante Montanide, che forma un deposito e rilascia i peptidi lentamente. Ogni dose e’ preceduta da GM-CSF, un secondo adiuvante che richiama cellule immunitarie nel punto dell’iniezione. In REGAL lo schema e’ ogni due settimane per sei dosi, poi ogni quattro, poi ogni sei, poi ogni due mesi nel secondo anno e ogni tre mesi in seguito. Il confronto con un trapianto, per una persona di 72 anni in remissione, si commenta da se’.

GPS ha ottenuto dalla FDA la designazione di farmaco orfano per questa leucemia nel dicembre 2015, oltre a quella per mesotelioma e mieloma multiplo, la Fast Track in tutte e tre le indicazioni, pareri favorevoli del COMP dell’EMA per lo status di medicinale orfano, e nell’ottobre 2024 la Rare Pediatric Disease Designation per la forma pediatrica. Non ha la Breakthrough Therapy e non ha la RMAT. Queste designazioni misurano l’incoraggiamento regolatorio e il bisogno insoddisfatto. Nessuna di esse e’ una prova che il farmaco funzioni.

08Lo studio REGAL e il conteggio che lo fa scattare

Lo studio REGAL e’ il motivo per cui di SELLAS si parla, e il suo disegno e’ insolitamente semplice da raccontare. Adulti con leucemia mieloide acuta in seconda remissione completa o in CRp2, dopo terapia di salvataggio di seconda linea, non candidabili al trapianto allogenico, vengono randomizzati uno a uno fra GPS in mantenimento e la migliore terapia disponibile scelta dallo sperimentatore. L’endpoint primario e’ la sopravvivenza globale: non il tasso di risposta, non la sopravvivenza libera da progressione, ma quanto vivono i pazienti. La randomizzazione e’ stratificata per CR2 contro CRp2, rischio citogenetico alla diagnosi, malattia minima residua e durata della prima remissione, sotto o sopra l’anno.

Il braccio di controllo dice contro che cosa SELLAS stia davvero correndo. Lo sperimentatore puo’ scegliere l’osservazione, con idrossiurea palliativa consentita; un ipometilante, azacitidina o decitabina; venetoclax; oppure citarabina a basse dosi. I pazienti la cui remissione puo’ essere mantenuta con un inibitore mirato di FLT3 o di IDH sono esclusi del tutto dallo studio. GPS quindi non gareggia contro un altro farmaco sperimentale: gareggia contro la pratica corrente, in un contesto in cui la pratica corrente non ha nessuna opzione approvata e in cui uno dei comparatori ammessi consiste nel non fare nulla.

REGAL e’ guidato dagli eventi, ed e’ il fatto strutturale piu’ importante per chi guarda il titolo. L’analisi non scatta a una data: scatta quando fra i pazienti arruolati si e’ accumulato un numero prestabilito di decessi. Il registro ClinicalTrials.gov riporta 127 pazienti come arruolamento effettivo, e SELLAS ha citato la stessa cifra nell’aprile 2024. Il protocollo ne prevedeva da 125 a 140, su circa 95 centri fra Nord America, Europa e Asia. Nel novembre 2022 la societa’ ha reso noto che il numero di eventi richiesto per l’analisi finale era stato ridotto da 105 a 80 decessi, con l’analisi ad interim spostata da 80 a 60 eventi e l’obiettivo di arruolamento alzato. Lo stesso comunicato ha dato l’ipotesi statistica: hazard ratio di 0,636, corrispondente a una sopravvivenza mediana di 12,6 mesi per GPS contro 8 mesi per la migliore terapia disponibile.

Esiste una seconda serie di numeri, e le due non coincidono. In un abstract presentato dagli sperimentatori di REGAL sul Journal of Clinical Oncology nel 2023, lo studio viene descritto come dimensionato su 125-140 pazienti per avere almeno il 90 per cento di potenza statistica sotto un hazard ratio assunto di 0,52, con una sopravvivenza mediana di 8,0 mesi per la migliore terapia disponibile contro 15,4 mesi per GPS. Il comunicato societario del novembre 2022 indica invece 0,636 e 12,6 contro 8. Entrambe le cifre vengono da fonti legate allo studio, e la differenza non e’ da poco: una implica una distanza di circa quattro mesi e mezzo, l’altra di oltre sette. Ne’ il livello di significativita’ ne’ una riconciliazione fra le due sono stati pubblicati.

L’orologio degli eventi ha camminato piano, e la lentezza e’ stata letta dagli investitori come un buon segno, dato che gli eventi sono decessi. La sequenza resa nota: la soglia di 60 eventi dell’analisi ad interim e’ stata raggiunta nel dicembre 2024. Nel gennaio 2025 il comitato indipendente di monitoraggio dei dati ha comunicato che GPS aveva superato i criteri predefiniti di futilita’ e ha raccomandato di proseguire senza modifiche, osservando che meno della meta’ dei pazienti arruolati risultava deceduta con un follow-up mediano di 13,5 mesi, e che l’80 per cento di un campione casuale di pazienti trattati con GPS mostrava una risposta immunitaria T-cellulare specifica. Il comitato ha rivisto i dati di nuovo nell’agosto 2025, raccomandando di continuare. SELLAS ha comunicato 72 eventi al 26 dicembre 2025 e 78 eventi all’11 maggio 2026. Nel comunicato del secondo trimestre, l’11 agosto 2026, la societa’ si e’ limitata a dire che si stava avvicinando all’ottantesimo evento, senza fornire un numero.

Al 27 agosto 2026 l’ottantesimo evento non e’ stato annunciato. Quando avverra’, SELLAS ha dichiarato che lo comunichera’, e da li’ partiranno il blocco del database, la revisione in cieco dei dati, l’analisi statistica, lo sblindamento e la diffusione dei risultati principali. La societa’ ha detto di prepararsi a una possibile domanda di autorizzazione all’immissione in commercio, la BLA, in caso di esito positivo. Una data di deposito non e’ mai stata indicata.

Due precisazioni vanno messe accanto al linguaggio incoraggiante dell’interim. La prima: superare un’analisi di futilita’ e’ per definizione un’asticella bassa, significa che lo studio non stava fallendo in modo evidente a 60 eventi, non che stesse riuscendo. La seconda: una risposta immunitaria non e’ un esito clinico. La storia dell’immunoterapia oncologica e’ piena di prodotti che provocavano regolarmente risposte T-cellulari e non allungavano la vita.

09Le prove dietro GPS, e quante ne esistono

Chiunque si avvicini a SELLAS prima o poi incontra una coppia di numeri: 21,0 mesi contro 5,4. E’ la sopravvivenza mediana riportata per GPS rispetto alla migliore terapia standard in pazienti in seconda remissione, con follow-up mediano di 30,8 mesi. Una lettura precedente dello stesso studio, a 19,3 mesi di follow-up, dava 16,3 mesi contro 5,4. Il confronto e’ il cuore emotivo della tesi d’investimento, ed e’ davvero impressionante.

Ed e’ costruito, stando alla descrizione che ne fa la societa’ stessa nel proprio bilancio annuale, su dieci pazienti. Lo studio era di fase 2, condotto al Moffitt Cancer Center, non uno studio registrativo di SELLAS. Dieci pazienti che avevano avuto una recidiva, ricevuto chemioterapia di seconda linea e raggiunto la CR2 sono stati trattati con GPS. Il gruppo di confronto era di quindici pazienti seguiti in vigile attesa dallo stesso team clinico nello stesso periodo. SELLAS scrive esplicitamente che i gruppi non erano “appaiati mediante randomizzazione” e li definisce ampiamente comparabili.

Dieci pazienti contro quindici, non randomizzati, in un solo centro. In una malattia dove l’esito dipende pesantemente dal rischio citogenetico, da quanto e’ durata la prima remissione, dall’eta’ e dalle condizioni generali, un confronto non randomizzato fra venticinque persone non puo’ separare l’effetto di un farmaco dall’effetto di quali pazienti lo abbiano ricevuto. Un medico che decide di vaccinare un paziente invece di limitarsi a osservarlo sta esprimendo un giudizio su quel paziente, e i pazienti in condizioni migliori vivono piu’ a lungo qualunque cosa gli si dia. E’ il meccanismo che ha prodotto piu’ fallimenti di fase 3 in oncologia di qualsiasi altro.

C’e’ un secondo aspetto che riguarda chi voglia risalire alle fonti. Il risultato non risulta pubblicato su una rivista con revisione fra pari: le cifre sono rintracciabili nei documenti depositati da SELLAS e nei suoi comunicati. Lo studio di fase 2 di GPS che e’ stato pubblicato, su Blood Advances nel 2018, e’ un altro studio in un’altra popolazione: 22 pazienti in prima remissione, eta’ mediana 64 anni, sopravvivenza libera da malattia mediana di 16,9 mesi dalla CR1, con risposta immunitaria in 9 pazienti su 14 testati. Quel lavoro esiste ed e’ ragionevolmente incoraggiante. Non e’ il risultato in CR2, e i due non vanno mescolati.

Niente di tutto questo significa che GPS non funzioni. Significa che la prova che funzioni, oggi, e’ una piccola serie non randomizzata, e che REGAL esiste esattamente perche’ quel tipo di prova non puo’ chiudere la questione. Uno studio di fase 3 con circa 127 pazienti e un endpoint di sopravvivenza e’ il test giusto. La distanza fra le due aspettative e’ aritmetica: lo studio e’ dimensionato su un hazard ratio di 0,636 e su una differenza di sopravvivenza di circa quattro mesi e mezzo. I dati pilota suggerivano una differenza di quindici mesi. Se il pilota fosse stato una stima corretta dell’effetto del farmaco, lo studio avrebbe attraversato le soglie di futilita’ e dell’interim in modo assai piu’ netto di come le ha attraversate.

10Il precedente che la societa’ non cita

I materiali della societa’ descrivono WT1 come il bersaglio immunoterapico piu’ alto in classifica e GPS come un capostipite della propria categoria. Quello che non ricordano e’ che un altro vaccino peptidico contro WT1 e’ gia’ stato testato contro placebo in questa leucemia, e ha fallito.

OCV-501 e’ un peptide di WT1 presentato ai linfociti T helper. E’ stato studiato in uno studio randomizzato di fase 2 in pazienti anziani in prima remissione. Il follow-up a cinque anni, pubblicato su Cancer Immunology, Immunotherapy nel 2023, riporta una sopravvivenza libera da malattia a cinque anni del 36,0 per cento nel gruppo OCV-501 contro il 33,7 per cento nel placebo, con p pari a 0,74. Lo studio aveva randomizzato 134 pazienti; le cifre a cinque anni poggiano sui 105 ancora valutabili a quel momento, 52 e 53 per gruppo. Nessuna differenza. Gli autori hanno osservato che i pazienti capaci di montare una risposta anticorpale piu’ forte andavano meglio, un risultato che si presta a due letture opposte: puo’ voler dire che il vaccino aiuta chi e’ in grado di rispondere, oppure semplicemente che chi ha un sistema immunitario funzionante vive di piu’ comunque.

OCV-501 non e’ GPS. E’ un peptide singolo contro una miscela di quattro, presentato a un braccio diverso del sistema immunitario, testato in prima remissione e non in seconda, in una popolazione anziana giapponese. Una lettura equilibrata e’ che i due siano cugini piuttosto che gemelli. Ma e’ il test randomizzato completato piu’ vicino alla stessa idea biologica nella stessa malattia, e ha prodotto un valore p di 0,74.

La storia piu’ ampia va nella stessa direzione. Un’analisi pubblicata sul Journal for ImmunoTherapy of Cancer nel 2015 osservava che, dei 175 farmaci oncologici approvati dalla FDA fra il 1996 e il 2014, era stato approvato esattamente un vaccino terapeutico: sipuleucel-T. Centinaia di studi di fase 2 e 3, un prodotto. Da allora il campo e’ migliorato: una metanalisi del 2025 su undici studi randomizzati nel carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato ha trovato per i vaccini antitumorali un hazard ratio di sopravvivenza globale di 0,85, statisticamente significativo, mentre la sopravvivenza libera da progressione non mostrava un beneficio significativo. Quello schema, la sopravvivenza che si muove senza che la malattia rallenti in modo misurabile, e’ tipico dell’immunoterapia ed e’ parte del motivo per cui questi farmaci sono cosi’ difficili da leggere in anticipo. La stessa metanalisi, per inciso, ha identificato la risposta immunitaria come biomarcatore predittivo del beneficio, che e’ esattamente l’argomento che SELLAS costruisce attorno al suo 80 per cento di risposte T-cellulari.

Un dato piu’ incoraggiante, pubblicato su Blood Advances nel 2026, viene da uno studio giapponese di fase 2 con vaccini peptidici WT1 come mantenimento dopo trapianto in 17 pazienti pediatrici con leucemie acute refrattarie: sopravvivenza globale a tre anni del 70,6 per cento contro un riferimento storico del 30 per cento, con la sopravvivenza fortemente associata all’ampiezza della risposta T-cellulare specifica per WT1. Diciassette bambini, un controllo storico, un contesto diverso. Suggestivo, non risolutivo.

Il quadro complessivo e’ questo. WT1 e’ un bersaglio serio con un razionale serio. L’approccio ha prodotto un fallimento randomizzato netto, diverse piccole serie incoraggianti, e nessun successo definitivo. REGAL sara’ il test piu’ rigoroso che questa idea abbia mai ricevuto.

11Il secondo asset: SLS009 e CDK9

Il secondo asset di SELLAS riceve meno attenzione e ha una lettura piu’ vicina nel tempo. SLS009, chiamato anche tambiciclib, e’ una piccola molecola inibitrice di CDK9, ottenuta in licenza da GenFleet Therapeutics nel marzo 2022 per tutti i territori fuori dalla Grande Cina.

CDK9, nonostante il nome, non e’ una chinasi del ciclo cellulare. Regola la trascrizione: fosforila la RNA polimerasi II e le permette di continuare a leggere un gene invece di fermarsi. Bloccarla spegne per prima la produzione delle proteine a vita breve, e fra le piu’ brevi c’e’ MCL-1, una proteina anti-apoptotica da cui molte cellule leucemiche dipendono per restare vive. Se si inibisce CDK9, MCL-1 decade nel giro di poche ore e il meccanismo di sopravvivenza della cellula cede. Il principio e’ consolidato; la difficolta’ degli inibitori di CDK9 precedenti era la tossicita’, e SELLAS presenta SLS009 come piu’ selettivo e meglio tollerato.

I dati comunicati sono precoci e sono stati diffusi a frammenti in comunicati successivi, con denominatori che cambiavano. Il quadro piu’ completo, diffuso nel luglio 2025 come dato finale di fase 2, riguardava 54 pazienti valutabili, dei quali 23 con mutazione di ASXL1. Il tasso di risposta complessivo era del 33 per cento su tutte le coorti e del 40 per cento alla dose di 30 mg due volte a settimana; nei pazienti con mutazione di ASXL1 il tasso di risposta riportato a quella dose era del 50 per cento, cioe’ 9 su 18. La sopravvivenza mediana era di 8,8 mesi nei pazienti con una mediana di una linea di terapia precedente. All’ASH del dicembre 2025, su 35 pazienti valutabili con leucemia correlata a mielodisplasia, la risposta complessiva era del 46 per cento con risposte complete nel 29 per cento, e tassi di risposta del 48 per cento nei mutati ASXL1 e del 57 per cento nei mutati TP53, anche se il comunicato non ha fornito i denominatori dietro quelle percentuali.

ASXL1 conta perche’ e’ un marcatore di prognosi sfavorevole senza alcuna terapia mirata disponibile. Un farmaco con attivita’ reale in quel sottogruppo avrebbe un posto chiaro. La cautela sta nel fatto che si tratta di tassi di risposta a braccio singolo, in sottogruppi piccoli e mutevoli, del tipo che spesso si ridimensiona quando viene messo alla prova contro un controllo.

La domanda aperta e’ lo studio di prima linea. Uno studio randomizzato di fase 2 in pazienti di nuova diagnosi identificati come poco propensi a beneficiare di azacitidina piu’ venetoclax sta arruolando verso gli 80 pazienti, con 28 arruolati all’11 agosto 2026 e dati principali attesi nel quarto trimestre 2026. Questo consegna a SELLAS due potenziali catalizzatori a pochi mesi l’uno dall’altro, cosa insolita per una societa’ di queste dimensioni, e che vale in entrambe le direzioni.

12Il bilancio, i warrant e la valutazione

SELLAS ha chiuso il secondo trimestre 2026 con 138,3 milioni di dollari di cassa, contro 71,8 milioni a fine 2025. Le spese operative del primo semestre sono state 19,9 milioni, di cui 11,4 di ricerca e sviluppo e 8,5 di spese generali e amministrative, queste ultime comprensive di un onere non ricorrente di 1,0 milioni per l’arbitrato, per una perdita netta di 18,0 milioni. La societa’ non ha debito finanziario: le passivita’ totali, 7,7 milioni, consistono in debiti commerciali, ratei e obblighi per leasing. Al ritmo di consumo dichiarato la cassa si misura in anni, non in trimestri, e la societa’ dichiara risorse sufficienti per almeno i dodici mesi successivi al deposito del bilancio.

Come sia arrivata quella cassa e’ la parte che sfugge alla maggior parte dei lettori. Non e’ stato un aumento di capitale. Nel primo semestre 2026 SELLAS ha incassato circa 82,9 milioni di dollari dall’esercizio di 48,8 milioni di warrant a un prezzo medio ponderato di circa 1,70 dollari. L’esercizio di warrant e’ diluizione gia’ avvenuta: le azioni in circolazione sono passate da 153.103.459 al 31 dicembre 2025 a 201.918.874 al 30 giugno 2026, cioe’ circa il 32 per cento in piu’ in sei mesi. Restano in essere altri 9,7 milioni di warrant, insieme a 2,6 milioni di stock option e 3,3 milioni di unita’ azionarie vincolate.

Quei warrant erano a loro volta il prodotto di una catena di operazioni concluse quando il titolo stava in basso. Un collocamento diretto del gennaio 2025 ha raccolto circa 23,1 milioni netti a 1,27 dollari per azione con warrant esercitabili a 1,20. Un’operazione di incentivazione all’esercizio dei warrant, nel settembre 2025, ha portato circa 22,0 milioni netti facendo esercitare quei warrant a 1,20 in cambio di nuovi warrant a 1,88. Un’operazione analoga, nell’ottobre 2025, ha raccolto circa 29,1 milioni netti allo stesso modo, emettendo nuovi warrant a 2,00. Ogni passaggio ha convertito in cassa titoli gia’ emessi e ne ha creati di nuovi alle spalle.

Nel marzo 2026 la societa’ ha firmato un accordo di vendita di azioni sul mercato, il cosiddetto ATM, con TD Cowen, per un massimo di 150,0 milioni di dollari. Alla data del bilancio semestrale non era stata venduta nessuna azione su quella linea. La linea e’ autorizzata fino a 150 milioni di dollari e non risultava utilizzata all’ultimo bilancio.

Su questo bilancio, la valutazione del mercato e’ il numero che inquadra tutto il resto. Attorno ai 15 dollari per azione durante la seduta del 27 agosto 2026, su dati Finviz Elite, 201,9 milioni di azioni danno una capitalizzazione di circa 3,1 miliardi di dollari. E’ una societa’ senza ricavi, senza prodotti approvati, con 138 milioni di cassa e due asset clinici, valutata piu’ di Syndax, di Kura Oncology, di Geron e di Immatics, che hanno tutte o farmaci approvati o pipeline piu’ larghe. Quel prezzo incorpora quindi aspettative superiori a quelle di societa’ che gia’ vendono un farmaco approvato.

Un altro contratto pesa sul quadro. Nel dicembre 2020 SELLAS ha concesso in licenza GPS per Cina continentale, Hong Kong, Macao e Taiwan a 3D Medicines, contro un pagamento iniziale di 7,5 milioni di dollari, milestone fino a 194,5 milioni e royalty a scaglioni a partire da una cifra, fascia alta. Nel dicembre 2023 SELLAS ha avviato un arbitrato contro il proprio partner sul maturare e sul pagamento di quelle milestone e su quello che ha descritto come il mancato impegno di 3D Medicines nello sviluppo di GPS in Cina. Il 24 luglio 2026 l’arbitro unico ha respinto le domande di SELLAS e le ha addossato circa 0,7 milioni di dollari di spese legali della controparte piu’ 0,3 milioni di spese arbitrali, rilevati come onere di 1,0 milioni fra le spese generali e amministrative del secondo trimestre. I 194,5 milioni di milestone restano un massimo contrattuale, non denaro incassato.

13Che cosa guardare, e che cosa significa ogni segnale

Tutto quello che precede si riduce a un piccolo numero di fatti osservabili, e quali guardare conta piu’ di qualsiasi conclusione.

L’ottantesimo evento. SELLAS si e’ impegnata ad annunciarlo. L’ultimo conteggio reso noto e’ 78 all’11 maggio 2026. Quando l’annuncio arrivera’ fara’ partire una sequenza definita, blocco del database, revisione in cieco, analisi statistica, apertura del cieco e risultati principali, che richiede settimane, non giorni. L’annuncio dell’evento non e’ il risultato.

Il confronto che decidera’ lo studio. La soglia e’ un hazard ratio di 0,636, cioe’ una sopravvivenza mediana di 12,6 mesi contro 8. Il pilota suggeriva 21,0 contro 5,4 su dieci pazienti trattati. Le due aspettative sono molto distanti, e lo studio finira’ da qualche parte in mezzo o agli estremi.

Se il braccio di controllo si comportera’ come previsto. Il protocollo ha assunto 8 mesi per la migliore terapia disponibile. Se i pazienti randomizzati all’osservazione, agli ipometilanti o al venetoclax faranno meglio di cosi’, e i regimi basati su venetoclax sono migliorati parecchio da quando lo studio e’ stato disegnato, la distanza si accorcia a prescindere da quanto bene faccia GPS. E’ il rischio silenzioso di ogni studio il cui braccio di controllo e’ “quello che il medico ritiene meglio”.

La lettura di SLS009 in prima linea nel quarto trimestre 2026, su 80 pazienti previsti e 28 arruolati ad agosto. A differenza di REGAL, questo studio ha un comparatore randomizzato incorporato.

L’ATM da 150 milioni di dollari. Non utilizzato all’ultimo bilancio. Il numero di azioni viene ripubblicato in ogni trimestrale, ed e’ li’ che un eventuale utilizzo diventa visibile; la cifra corrente sta sullo stock hub $SLS.

Che cosa significherebbe davvero un’approvazione. Se REGAL riuscisse e ne seguisse una domanda di registrazione, GPS entrerebbe in un contesto senza concorrenti approvati, in una popolazione definita da tre caratteristiche, seconda remissione, niente trapianto, nessuna mutazione bersagliabile, che e’ reale ma piu’ stretta della parola “leucemia mieloide acuta”. Il dimensionamento parte dai 22.720 casi annui statunitensi, sottrarre chi non raggiunge nemmeno una prima remissione, applicare il 59 per cento circa che va incontro a recidiva, poi la quota che ottiene una seconda remissione, e infine togliere chi va al trapianto e chi ha una malattia controllabile con un inibitore di FLT3 o di IDH. Il numero che sopravvive a questa sequenza e’ la popolazione indirizzabile, e sta parecchi passaggi piu’ in basso rispetto al dato di incidenza del titolo.

La societa’ stessa ha riassunto la situazione in una formula facile da scorrere senza notarla. Nel comunicato del secondo trimestre SELLAS ha scritto che annuncera’ l’ottantesimo evento “quando si verifichera’”. Tutto il resto, la valutazione, i volumi, l’attenzione del pubblico retail, e’ un mercato che sta scontando un esito ancora aperto, in una malattia in cui gli ultimi quarant’anni hanno portato la sopravvivenza a cinque anni dal 5 al 33 per cento, un incremento difficile alla volta.